هنگام تهاجم هولاکو خان مغول به بغداد در 656 ق، شهر کاظمین دست خوش تاراج و حریق شد. اما دو سال بعد وزیر وی، عطاملک جوینی، به هنگام حکومتش بر عراق به بازسازی و جبران خسارت وارده به مشهد کاظمین پرداخت و دیوارهای آستان را با کاشی تزیین کرد. یک سده بعد، دوباره براثر طغیان دجله، حرم کاظمین رو به تخریب و ویرانی رفت و سلطان اویس جلایری به ترمیم و تعمیر آن اقدام کرد. دیوارهای صحن را با کاشی های زیبا تزیین و سپس دو صندوق خاتم کاری بر روی قبرهای مقدس نصب کرد و به جای یک گنبد، که در عصر آل بویه ساخته شده بود، دو گنبد برفراز قبرهای مطهر ساخت. اما بازهم چند سال بعد، یعنی در 776 ق، دجله طغیان کرد و خرابی های زیادی در مشهد کاظمین به بار آورد. این بارهم سلطان اویس با تلاش وزیرش به رفع ویرانی ها پرداخت و قسمت های تخریب شده را مرمت کرد. کاروان سرایی هم برای سکونت زائران ساخت. عمده ترین بازسازی ها و تعمیرات آستان کاظمین در دوران صفویه انجام شد. شاه اسماعیل صفوی، در 926 ق، تمامی بناهای حرم کاظمین را خراب کرد و بنای زیبا و با شکوهی شامل رواق در چهار سو، صحن، حرم و دو گنبد جدید کاشی کاری شده ساخت. مسجدی با شکوه و با ستون های ضخیم در شمال حرم احداث کرد که اکنون هم پابرجاست و به نام مسجد صفوی اشتهار دارد. دو صندوق زیبا از خاتم برای قبر دو امام ساخت و داخل حرم را با آویزها و قندیل های قیمتی و فرش های نفیس آراست. درهای حرم کاظمین و رواق ها را نیز با نقره پوشش داد. امروزه، کتیبه ای از آن اقدام ها بانام شاه اسماعیل هم چنان موجود است. سلطان محمد خدابنده، برادر وی، که در این سال ها در عراق حکومت می کرد، کارهای او را تکمیل کرد. سلیمان قانونی پس از تسخیر عراق و سلطه عثمانی ها بر بغداد، منبری زیبا از آجر و پوششی از کاشی به مسجد صفوی تقدیم کرد. شاه عباس صفوی، برای نخستین بار، ضریحی از فولاد برفراز قبرهای امامان ساخت و حرم و روضه مطهره را تزیین کرد. در 1045 ق، شاه صفی نیز چهار مناره در گوشه های صحن ساخت که اکنون هم پا برجاست. در عصر قاجار هم توجه خاصی به مشهد کاظمین شد، آقا محمد خان قاجار تعمیرات و بازسازی های عمده ای در حرم انجام داد. او در 1211 ق دو گنبد آستان را، از پایین تا بالا، با طلای ناب پوشانید. ایوان رواق جنوبی را نیز طلا کاری کرد و کف حرم و صحن را با سنگ های مرمر فرش کرد. خانه هایی را در اطراف صحن خریداری کرد و صحن را توسعه داد. فتحعلی شاه قاجار در 1221 ق، داخل رواق ها را آینه کاری و کاشی کاری کرد و طلاهای مناره ها را تجدید کرد. این کار در 1229 ق به اتمام رسید. بیست و شش سال بعد، معتمد الدوله منوچهر خان گرجی، از دولت مردان عصر قاجار، ایوان رواق جنوبی، شرقی و غربی را طلا کاری کرد. در 1282 ق شیخ العراقین، وکیل امیر کبیر، از ثلث ماترک میراث وی تعمیراتی در آستان انجام داد و به بازسازی و تذهیب ایوان ها و آینه کاری حرم و رواق ها و کاشی کاری صحن پرداخت. یک سال بعد، ناصر الدین شاه ضریحی از نقره بر دو مزار مطهر ساخت و آن را جای گزین ضریح فولادی عصر صفوی کرد. برخی دیگر از دولت مردان دوره قاجار از جمله فرهاد میرزا، فرزند عباس میرزا، نیز در بازسازی و توسعه حرم کاظمین نقش داشتند. امروزه، حرم و آستان کاظمین بیش از 14514 متر مربع مساحت دارد. طول آن 123 و عرض آن 115 متر است. حرم کاظمین به صورت مستطیل ساخته شده و با فضاهای اطراف در مجموع بیش از 26 هزار متر مربع است. در هر حال، بخش زیادی از حرم کاظمین و آستان از بناهای شاه اسماعیل صفوی است و براساس کتیبه ای سال 926 ق، تاریخ پایان بنا است.